B型流感嗜血桿菌混合疫苗及其應用

　　在發展中國家，感染性疾病(例如急性呼吸道感染和腦膜炎)在小於5 a的小兒中具有很高的發病率和死亡率。病因學研究發現B型流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae type B)是引起小兒腦膜炎的主要病原菌之一。由於抗體可直接作用於細菌的多糖莢膜和磷酸多核糖核醇(polyribosylribitol phosphate, PRP), 故研制疫苗來對抗這種病原體。可是，純化的B型流感嗜血桿菌多糖莢膜對於免疫系統尚未完全成熟的嬰兒來說是不具備免疫原作用的。 若將這種多糖莢膜與一種蛋白攜帶物結合，例如與B組腦膜炎雙球菌外膜蛋白復合體結合( PRP-OMP) 或與破傷風類毒素蛋白結合(PRP-T)，或與白喉類毒素蛋白結合(PRP-D)，也或與B型流感嗜 血桿菌其他毒素蛋白CRM19結合(PRP-HbOC)就可在嬰兒體內表現免疫原性，從而可作 為一種疫苗來加以運用。

　　在發達國家已證明，B型流感嗜血桿菌混合疫苗(Haemophilus influenzae typ e b conjuga te vaccines)對嬰、幼兒是非常有效和安全的。但在亞洲、非洲和北美洲的一些國家中正在 當地人中進行疫苗常規使用前的謹慎免疫性試驗。B型流感嗜血桿菌混合疫苗的3個品種(PRP -OMP, PRP-T和PRP-HbOC)的免疫性已在174名菲律賓嬰兒的初次免疫接種後(6，10，14 wk) 得到證實。盡管觀察到的抗體滴定度存在很大的差異，但上述3種疫苗都具有免疫 原性，它 們的抗體滴度分別是PRP-T為

　　6.62 mg·L-1(幾何平均濃度)，PRP-HbOC為1. 90 mg·L-1和PRP-OMP為1.06 mg·L-1。

　　在人類免疫缺陷病毒(HIV)兒童中的應用　HIV感染兒童容易患細菌感染性 疾病。免疫接種似乎是最好的防治辦法，而一種疫苗的有效性取決於嬰、幼兒對疫苗抗原的 反應能力。由於HIV感染兒童的體液免疫和細胞免疫功能均降低，對T-細胞不依賴性抗原(例 如多糖類)和T-細胞依賴性抗原(例如蛋白或多糖-蛋白結合體)反應力均很弱。在大於15 mo HIV感染兒童中給予一個單劑量B型流感嗜血桿菌結合疫苗(PRP-T)免疫接種，對於垂直獲得H IV感染兒童可引起劇烈的免疫反應，疫苗接種1 mo後，88%的感染兒獲得了≥1.0 g·L -1的PRP抗體滴定度，從而顯示出疫苗的長期保護作用。

　　對於健康嬰、幼兒來說，混合疫苗接種初期，即使在缺乏循環抗體的情況下，免疫反應可以 很快 。在免疫原存在或加強接種的情況下，可出現IgG優勢性免疫反應(又稱 免疫記憶反應)。由 於HIV感染可破壞免疫記憶性，因此要防止HIV感染兒童感染細菌性疾病，就必須在2，4和6 mo時保持高水平的循環抗體。一項初步研究顯示，39名HIV感染兒分別給予B型流感嗜血桿菌 混合疫苗(PRP-HbOC)接種表現出誘導特異免疫記憶的能力。在15 mo時的加強接種後這些幼 兒仍表現出強烈的免疫反應；加強接種1 mo後，89%幼兒具有血清保護防病作用(抗體滴度≥ 0.15 mg·L-1), 78%抗體滴度≥1.0 mg·L-1。但與非HIV感染兒童比較，HIV 感染兒童的免疫反應仍有明顯差異。B型流感嗜血桿菌混合疫苗具有明顯的免疫原性， 可防止HIV感染兒童感染其他病原體。

　　在早產兒中的應用　早產兒容易患各種類型的感染性疾病，從而也增加B型流感嗜血桿菌的易感性。因此，早產兒出生後用疫苗防止感染是非常重要的，盡管某些研究顯示早產兒對某些疫苗(例如脊髓灰質炎病毒疫苗和乙肝病毒疫苗)反應可能是降低的。一項研究顯示，35名健康早產兒(妊娠時間為27～36 wk, 出生體重為920～2550 g)采用B型流感嗜血桿菌混合疫苗(PRP-T)分別在2，4和12 mo時免疫接種。盡管大多數早產兒在初次免疫接種 後 表現出較低的免疫反應，但足以防止他們感染上其他病原體，當進行第3次疫苗接種時就可 表現出強烈的免疫反應(89%妊娠期≤30 wk的早產兒抗體滴定度≥1.0 mg·L-1; 96% 妊娠期＞30 wk的早產兒抗體滴定度≥1.0 mg·L-1。與相同時間生物學年齡(chronolo gic age)的早產兒比較，接種B型流感嗜血桿菌混合疫苗是有益的。

　　在鐮狀紅細胞病和地中海貧血病者中的應用　與健康嬰、幼兒比較，患鐮 狀紅細胞病嬰、幼兒更易受含有多糖莢膜菌和B型流感嗜血桿菌感染。一項研究顯示，77例 鐮狀紅細胞病病兒(55例為HbSS型，16例為HbSC型，6例為β-鐮狀紅細胞地中海貧血)，年齡均＞2 a, 均接受一個單劑量B型流感嗜血桿菌混合疫苗(PRP-T)。所有病兒均表現出劇烈的免疫反應；接種1 mo後，每例病兒的血清PRP抗體滴定度均≥1.0 mg·L-1。盡管HbSC型病兒免疫接種後抗體滴定度(91.1 mg·L-1)高於HbSS型(36.7 mg·L-1), 但總 的來說，血清PRP-IgG水平明顯高於健康嬰、幼兒。因此，對於所有鐮狀紅細胞病病兒來說 ，采用一個單劑量B型流感混合疫苗來預防B型流感嗜血桿菌感染性疾病是非常有幫助的。

　　地中海貧血病人常常需要反復輸血和施行脾切除術，可明顯地增加感染的風險，B型流感嗜 血桿菌往往是脾切除後膿毒血症最常見的病原菌之一。一項研究顯示，47例地中海貧血病人 (年齡為4～37 a, 其中41例依賴輸血，無1例早先使用過疫苗)，采用一個單劑量B型流感嗜 血桿菌混合疫苗(PRP-T)接種後，在脾切除和非脾切除病人中均可引起有效的免疫反應； 接種2 mo後，所有病例均具有感染保護性PRP抗體水平，並持續12 mo之久。

　　在骨髓移植病者中的應用　骨髓移植者是易發生感染的另外一種類型的情況，他們極易被含有多糖內夾膜細菌感染，並對單純性多糖疫苗免疫反應欠佳。此外，即使采用混合疫苗，骨髓移植病人只有在骨髓移植後18～24 mo才可進行有效的免疫接種，但他們的早期保護作用卻顯得十分重要。近年來，骨髓供體和受體接受B型流感嗜血桿菌混合疫苗接種的作用已得到證實。一項研究顯示，32例異體骨髓移植病人(年齡為2～50 a)和他們的供體在施行骨髓移植前7～10 d給予一個單劑量B型流感嗜血桿菌混合疫苗(HbOC)接種，骨髓移植後受體分別再在3，6，12和24 mo時給予同樣劑量的同樣疫苗接種作為實驗組。對照組的33名骨髓移植供體在移植前未接受免疫接種，而受體在移植前後接收與實驗組相同時間和種類的疫苗。研究結果顯示，骨髓移植3 mo時實驗組血清PRP抗體水平明顯高於對照組，並保持2 a之久。從而說明，骨髓移植供體采用B型流感嗜血桿菌混合疫苗免疫接種，結合骨髓移 植受體移植前後的免疫接種，又為骨髓移植受體提供保護性血清抗體濃度，並保持到骨髓移 植後期。