什麽是遺傳性代謝缺陷病? 如何篩查如何治?

遺傳性代謝缺陷病（inherited metabolic disorders），又稱先天性代謝異常(inborn errors of metabolism, IEM), 是由於基因突變導致機體生化物質在合成、代謝、轉運和儲存等方面出現的各種異常的總稱。包括糖、氨基酸、有機酸代謝異常,尿素循環障礙,嘌呤代謝病,金屬代謝病,溶酶體病,線粒體病,過氧化酶體病以及卟呤、膽紅素、紅細胞代謝異常等。IEM總發病率頗高，常引起進行性和不可逆的神經系統損害，導致智力低下。開展IEM新生兒篩查和高危兒篩查可減少傷殘和死亡，提高人口健康素質。廣州市婦嬰醫院保健部江劍輝

 

1  遺傳代謝缺陷病新生兒篩查 

1.1  新生兒疾病篩查(neonatal screening)是指在新生兒期對某些危害嚴重的一些先天性疾病、遺傳性出生缺陷病進行群體普查和早期診治、避免或減少智能殘疾、提高出生人口健康素質的專項保健技術。新生兒篩查的先天性遺傳性出生缺陷病在新生兒期甚至在小嬰兒期常缺乏特異性症狀，一旦出現症狀已形成不可逆損傷，失去了治療良機；而在新生兒早期血液內已有生化代謝等變化，用實驗方法可作出早期診斷。

1.2  如何實施新生兒疾病篩查  實施篩查技術服務時具體工作包括建立篩查網絡、篩查技術、質控體系和信息體系。服務程序包括新生兒篩查健康教育和知情選擇原則→濾紙干血片采集→盡快將血片標本遞送至篩查中心→實驗室篩查檢測→篩查陽性的識別、陽性報告和召回→病例診斷和治療→跟蹤隨訪→篩查信息統計和報告。上述服務程序可分為采集篩查血片、實驗室檢測、疾病早期診治等技術性環節，宣教動員、遞送血片、召回陽性、服務性環節，以及組織管理、質量控制、信息服務等等管理性環節。技術性、服務性、管理性的措施相互之間應有機銜接、優化配合，才能低耗高效地實施新生兒疾病篩查，完全達到衛生部《新生兒疾病篩查技術規范》。

1.3  國際上40余年的篩查實踐證明，新生兒疾病篩查能對IEM進行早期診治，可保持腦和智能發育正常，預防智能性殘疾。通過群體普查服務，提高出生人口健康素質。廣州市1989年4月至2007年6月共篩查新生兒945,372人，篩查先天性甲狀腺功能減低症（CH）、苯丙酮尿症（PKU）、和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏症。檢出CH 331例，PHPA29例，G6PD缺乏症39700例。CH發病率為1∶2856, PHPA 1∶32599，G6PD缺乏症達1∶23.81，總發病率為4.24%。篩查組CH 和PHPA早期診治有效率達99.2%。

1.4  社會效果和經濟效益  以廣州市為例, 由於實行了新生兒篩查, 廣州市出生的甲低、PKU和G6PD缺乏症患兒避免了發生智能殘疾的厄運，實現了預防出生缺陷不致殘的目標，為出生人口健康素質提供了有力保障。廣州市新生兒篩查中心成立以來預防了377例智能殘疾兒的發生，預防1例智能殘疾兒至少可為社會減少經濟損失100萬元，每年可為廣州市挽回經濟損失4000萬元，累計已挽回經濟損失近4個億以上。至2007年底廣東省累計篩查新生兒已達300萬，治療和預防了甲低、PKU共1500例，共為全省挽回經濟損失至少15億元人民幣。如果全省100萬/年新生兒均篩查CH和PKU，按照發病率統計每年至少可預防CH和PKU智能殘疾兒500例以上，可挽回經濟損失5個億人民幣。全國范圍的統計數額更是巨大。

1.5 我國新生兒疾病篩查現狀  自1981年以來，據有關統計全國已篩查新生兒1500萬，篩查和檢出CH和PKU兩種代謝病共8000例，發病率CH為1:2033，PKU 1:11680。據不完全統計，2006年全國共篩查新生兒300余萬，按年出生數1800萬計算，新生兒篩查率為17%。

可見我國新生兒疾病篩查病種較少，篩查區域覆蓋率、新生兒篩查率仍處於較低水平。當務之急是全國各地、各有關部門和篩查機構加快推廣普及、重視篩查規范、加強實驗室質量管理和和全面質量管理、努力拓展新項目，使新生兒疾病篩查為防治IEM和提高人口素質起到更大作用。

1.6 串聯質譜技術與新生兒代謝病篩查  另一方面，我國遺傳代謝病篩查或診斷工作開展較早、基礎較好、技術先進的篩查單位如上海市兒科醫學研究所、廣州市婦女兒童醫療中心、浙江市兒童醫院等已先後建立了串聯質譜篩查檢測技術，可篩查的IEM達40種之多，為投入較少人力物力財力控制更多IEM、提高了篩查效率創造了條件。目前美國各州常規應用串聯質譜篩查23種疾病，使一線篩查病種拓展至29種。串聯質譜技術是一種非常適宜而又很具潛力的新生兒IEM篩查手段。

 

2 遺傳性代謝缺陷病高危兒串聯質譜篩查 

2.1遺傳性代謝缺陷病臨床特點  IEM種類繁多,表現復雜,或呈慢性漸進起病,遇有誘因時急驟發病,累及全身, 最常引起進行性和不可逆的神經系統損害，導致智力低下，或導致主要髒器功能障礙，病死率、致殘率較高。有些遺傳性代謝缺陷病治療並不很復雜，例如經典型苯丙酮尿症、楓糖尿病、Citrin缺陷病等用飲食控制療法可獲良效。尿素循環障礙經糾正代謝性酸中毒、降低血氨濃度和調節體內相關氨基酸平衡後病情往往可獲好轉。如果及早通過篩查診斷中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏症（MCAD），不間斷補充糖類預防饑餓，即可預防由於能量供應不足引發的低血糖危象。用生物素治療生物素酶缺乏症、維生素B12治療維生素B12反應型甲基丙二酸血症甚至可獲戲劇性療效。由此可見IEM重在診斷。

2.2  遺傳性代謝缺陷病的診斷方法  過去由於臨床認識不足，缺乏檢測手段，IEM診斷曾是臨床難點。近數年來,隨著常規性生化檢測、彩超、核磁共振和神經-肌肉電生理檢測方法的普及，串聯質譜（MS-MS）和氣相色譜/質譜（GC-MS）技術等特異性生化檢測手段的應用，通過常規性生化和特異性生化檢測，可對機體進行血液或尿液糖、氨、酮體、酸鹼平衡、電解質、氨基酸、有機酸、脂肪酸、游離肉鹼和酰基肉鹼等各類物質、各種水平的代謝分析和代謝評價。以及細胞酶學、分子生物學技術在遺傳性代謝缺陷病的診斷中的應用，為臨床診斷遺傳性代謝缺陷病提供科學依據。MS-MS和GC-MS技術由於采樣簡單、便於遞送和高通量檢測同時又成為IEM高危兒篩查的常規手段，特別是采用濾紙干血斑作為樣本的MS-MS儀既適用於新生兒篩查，又適用於高危兒篩查。

2.3  遺傳性代謝缺陷病高危兒串聯質譜篩查  臨床上有IEM高危情況患兒應常規進行串聯質篩查。串聯質譜儀的分析過程包括將待測分子離子化、按質荷比（m/z）不同分離離子、用設定的各種掃描方式分別檢測各種離子，從而對待測物質分子進行定性和定量。應用串聯質譜技術可對體內數十個代謝物質進行定性定量檢測，分析機體代謝狀態及其異常變化，識別異常指標，進行氨基酸、有機酸、脂肪酸、游離肉鹼和酰基肉鹼代謝評價，對40種IEM進行高危篩查和臨床檢測。2007年廣州市婦女兒童醫療中心新生兒篩查中心用API 3200型串聯質譜儀篩查748例IEM高危兒，檢出IEM 29種，總檢出率12.70%。目前美國在全美各州開展29種IEM的新生兒篩查，其中23種由串聯質譜儀完成。串聯質譜高危兒篩查與新生兒篩查均采用濾紙干血標本，一般於空腹時采集，晾干3h後速遞或遞送至篩查中心備檢。應詳細提供相關臨床資料以作代謝分析時參考。由於誘因誘發IEM急性起病時采血檢測所得結果可能更具臨床意義。檢出IEM陽性者應盡可能再次采血復查，並行尿GC-MS分析、與MS-MS分析互為補充。盡可能留取樣品進行相關酶學和DNA分析。